Insediatosi a San Donato come sezione staccata dell’I.T.C. "Pietro Verri" di Milano, l’Istituto “Piero Della Francesca” diventa autonomo il 1° ottobre 1976.

Inizialmente ha operato come Istituto Tecnico Commerciale affiancando poi, al tradizionale corso di studi, quello per ragionieri programmatori, contemporaneamente all'affermarsi nelle realtà aziendali dell'uso dell'elaboratore elettronico e delle procedure informatiche.

Dal 1996 ha introdotto il corso per Geometri "Progetto CINQUE", che si è completato nell'anno scolastico 2000/2001 quando la prima classe quinta ha affrontato l'Esame di Stato.

Il 1° settembre 2000, in seguito al processo relativo al dimensionamento della rete scolastica provinciale su base territoriale, si trasforma in “Istituto di Istruzione Superiore Piero Della Francesca”. Inoltre, dal 1° settembre 2000 comprende, come sezione associata, l’Istituto Professionale per i Servizi Commerciali di Melegnano.

Nel 2009 è stato introdotto l’indirizzo professionale “Tecnico per i servizi socio-sanitari” che consente di acquisire le competenze necessarie per organizzare ed attuare interventi volti alla promozione della salute e del benessere bio-psico-sociale di persone singole o inserite in comunità. Dall’anno 2011 una sezione del suddetto indirizzo è ospitata, per questioni logistiche, nella sede di San Donato Milanese.